وولد أسامة بمكة ونشأ حتى أدرك ولم يعرف إلا الإِسلام وهاجر إلى المدينة. وكان رسول اللَّه -ﷺ- يحبه حبا شديدا وكان عنده كبعض أهله. وقد أخرج ابن سعد عن أسامة رضي الله عنه قال: كان رسول اللَّه -ﷺ- يأخذنى فيقعدنى على فخذه ويقعد الحسن بن على على فخذه الأخرى ثم يضمنا ثم يقول: اللهم ارحمهما فإنى أرحمهما. وكان أسامة رضي الله عنه أفطس أسود وكان أبوه رضي الله عنه أبيض، وقد رقدا مرة عند رسول اللَّه -ﷺ- وتغطا بقطيفة بدت منها أقدامهما فدخل مجزز المُدْلِجِىِّ على رسول اللَّه -ﷺ- فرأى أقدامهما فقال: إن هذه الأقدام بعضها من بعض. ففرح بذلك رسول اللَّه -ﷺ- ودخل على عائشة رضي الله عنها مسرورا تبرق أسارير وجهه. ولما أهدى حكيم بن حزام لرسول اللَّه -ﷺ- حُلَّةً كانت لذى يزن كساها رسول اللَّه -ﷺ- أسامة بن زيد رضي الله عنهما. وقد بعثه رسول اللَّه -ﷺ- على سرية فيها أبو بكر وعمر رضي الله عنهما وعقد له اللواء لغزو الروم وكان من وصايا رسول اللَّه -ﷺ- فى مرضه أنه قال: أنفذوا جيش أسامة.